Approccio multidisciplinare e collaborazione internazionale nella cura dei principali tumori pediatrici

A cura di Silvia Cadelano1, Gisella A. Carrucciu2

1 Specializzanda in Farmacia Ospedaliera, Ospedale Oncologico A. Businco, ARNAS G. Brotzu, Cagliari

2 Dirigente Farmacista presso SSD Farmacia Clinica e Oncologica, Ospedale Oncologico A. Businco, ARNAS G. Brotzu, Cagliari 

Abstract

Nonostante siano un evento relativamente raro, i tumori rappresentano una delle principali cause di morte in età pediatrica e si differenziano da quelli che si sviluppano in età adulta per sede d’insorgenza, velocità di accrescimento e caratteristiche istopatologiche. I bambini e gli adolescenti non sono uguali agli adulti; pertanto, è necessario curarli in maniera differente. In oncologia pediatrica l’approccio terapeutico è multicentrico, standardizzato, basato sull’uso di protocolli condivisi a livello nazionale e internazionale. I protocolli hanno l’obiettivo di assicurare l’universalità dell’intervento terapeutico con il ricorso alla migliore terapia disponibile in quel momento. Rimane il problema della carenza di farmaci registrati in Europa per il trattamento delle neoplasie nei pazienti pediatrici con la conseguente necessità dell’uso off-label di molti principi attivi. Quando le formulazioni commercializzate non sono adeguate all’utilizzo in pediatria è utile il ricorso alla galenica clinica. La validazione delle terapie oncologiche pediatriche non riguarda soltanto il trattamento chemioterapico ma deve comprendere la valutazione della compliance e il trattamento del dolore persistente.

 

Last update: 12/01/2022 

Leucemia linfoblastica acuta (LLA), leucemia mieloide acuta (LMA), linfomi, neuroblastoma, sarcoma osseo, tumore di Wilms e tumori cerebrali rappresentano i principali tumori infantili e giovanili. Tra il 1990 e il 2017 i decessi per cancro infantile hanno continuato a diminuire costantemente in Europa. Dai risultati di uno studio condotto su un campione di 100.000 bambini (0-14 anni) tra il 1990 e il 2015 si rileva che il tasso di mortalità è diminuito del 2,8% nell’Unione Europea (UE), per raggiungere il 2,6% nel 2017 [1]. L’aumento delle guarigioni ha sollevato la questione dei “guariti” in quanto popolazione in continua crescita, da sottoporre ad adeguato follow-up; ogni anno circa 1.100 pazienti pediatrici (oltre il 75% dei casi) entrano nel gruppo dei Lungo-Sopravviventi da Tumore Pediatrico (LSTP). Si tratta di una popolazione vulnerabile, in quanto il tumore e le terapie correlate predispongono a problemi di salute cronici o tardivi. I tentativi di migliorare i tassi di sopravvivenza nei gruppi con prognosi sfavorevole hanno portato a protocolli terapeutici che utilizzano una terapia più intensiva, aumentando la probabilità di esiti avversi a lungo termine [2]. Il Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) ha valutato le cause di mortalità in una coorte retrospettiva di 20.276 tra bambini e adolescenti sopravvissuti a 5 anni, riconoscendovi recidive, tumori secondari, problemi cardiaci e polmonari. Ciò dimostra come esistano significativi rischi di mortalità associati a complicanze legate al trattamento fino a 25 anni dopo la diagnosi iniziale di cancro [3]. Per promuovere un’adeguata assistenza ai sopravvissuti basata sul rischio lo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) e il Children’s Oncology Group (COG) hanno sviluppato linee guida di pratica clinica [4-5]. A febbraio 2018 l’Italia ha istituito il SurPass, il passaporto del lungo-sopravvivente [6]. Il progetto è stato sviluppato nel 2012 dalla Società Europea di Oncologia Pediatrica (SIOPE), in collaborazione con gli oncologi pediatrici della rete PanCare [7] e gli esperti informatici del Centro Interuniversitario di Calcolo (Cineca, Bologna) insieme a genitori, pazienti e organizzazioni di sopravvissuti per la ricerca sul cancro, ed è stato finanziato dall’Unione Europea (UE) [8]. Il SurPass è un documento disponibile in formato elettronico e cartaceo che raccoglie la storia clinica dei soggetti guariti dal tumore, traducibile in tutte le lingue europee ed è supportato su una piattaforma informatica presso il Cineca. Il documento riporta dati relativi alle condizioni di salute del paziente, con raccomandazioni personalizzate per il follow-up a lungo termine in base a fattori di rischio individuali. Queste ultime vengono generate automaticamente dal sistema informatico grazie ad algoritmi basati su linee guida internazionali approvate dall’International Guidelines Harmonization Group e PanCare Childhood and Adolescent Cancer Survivor Care and Follow-up Studies (PanCareSurFup), progetto collaborativo sugli effetti collaterali a lungo termine della terapia antitumorale, finanziato dal settimo programma quadro (FP7) della Commissione europea per cinque anni, da febbraio 2011 a gennaio 2016 [6]. L’obiettivo è monitorare e trattare tempestivamente complicanze su “organi a rischio”, individuati in base ai dati di letteratura e ai trattamenti ricevuti.

Al fine di garantire un’adeguata distribuzione delle risorse per la gestione futura dei tumori infantili è fondamentale definire i casi attesi, con la stima del numero di bambini che potranno essere inseriti negli studi clinici multicentrici [9-11]. In oncologia pediatrica, infatti, lo sviluppo di studi clinici controllati rappresenta la strategia vincente perché attraverso un approccio standardizzato, un migliore impiego della chemioterapia e l’affinamento delle metodiche radioterapiche, ha consentito di raggiungere risultati importanti in gran parte dei tumori pediatrici. L’approccio terapeutico multidisciplinare si basa sull’impiego di protocolli terapeutici istituzionali, nazionali o internazionali, in continua evoluzione.

L’obiettivo è assicurare l’universalità dell’intervento terapeutico, che deve corrispondere alla migliore terapia disponibile in quel momento, sviluppata sulla base di una cooperazione multicentrica, secondo quanto stabilito dalle linee guida SIOPE. I programmi devono essere elaborati da gruppi di esperti internazionali che tengano in considerazione sia i risultati delle ricerche cliniche precedenti che le conoscenze attuali sulla biologia del tumore, sulla farmacocinetica e sulla tossicità farmacologica oggi note nei bambini. Se la terapia ottimale per il paziente pediatrico non è stata ancora ben definita, deve essere incoraggiato l’ingresso in uno studio clinico randomizzato tra la migliore terapia conosciuta e un nuovo approccio terapeutico. Spesso, in particolare per tumori molto rari, l’unica opzione consigliata per la terapia è seguire un protocollo raccomandato da un gruppo di esperti. Questo può essere applicato nell’ambito di uno “studio pilota”, che non è considerato come una sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri dell’UE. Per sostenere tali trattamenti, devono essere rese disponibili strutture adeguate e deve essere prevista la loro registrazione in studi cooperativi internazionali.

Come suggeriscono le linee guida europee, in ogni paese deve essere presente un istituto di ricerca che produrrà o raccomanderà sperimentazioni cliniche, al fine di ottimizzare la cura e massimizzare la sopravvivenza per ogni tipo di tumore. In Italia, questa funzione viene esercitata dall’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP). Ogni paese dovrebbe avere una rete di ricerca sui tumori infantili in grado di raccomandare il protocollo di terapia ottimale specifico per ogni tipo di tumore e che aggiorni queste raccomandazioni, in linea con i risultati emergenti della ricerca. Generalmente, le istituzioni statali, le assicurazioni o altri finanziatori rimborsano totalmente i costi connessi all’attuazione della terapia ai sensi del programma terapeutico raccomandato. La registrazione dei farmaci per i soggetti di età inferiore a 18 anni è piuttosto ridotta in tutta Europa; pertanto, i costi di farmaci il cui uso è off-label devono essere coperti dalle istituzioni [12].

Sul territorio nazionale sono ubicati i Centri AIEOP, istituzioni operanti nel settore dell’oncoematologia pediatrica o in affini discipline che, condividendo scopi e finalità di AIEOP, collaborano con l’Associazione fornendo il proprio contributo, garantendo gli stessi standard e la stessa qualità. Ci sono regole precise, procedure definite che AIEOP richiede per organizzarli e dotarli di attrezzature e personale. Questo perché l’uniformità nella struttura garantisce l’uniformità nel trattamento. Quest’ultima è un requisito indispensabile per la ricerca e il miglioramento della qualità delle cure. Il centro ha l’obbligo di mantenere una documentazione medica dettagliata, in conformità alle leggi nazionali, per i pazienti trattati in studi clinici [12-13] AIEOP si affida a gruppi di lavoro (GdL) il cui compito è attuare interventi per migliorare i programmi di diagnosi e cura e condurre attività di ricerca [14]. Per quantificare l’incidenza delle neoplasie e valutare i progressi nelle cure, AIEOP ha sviluppato un registro nazionale dei pazienti oncologici pediatrici seguiti nei centri affiliati, il Modello 1.01. I dati raccolti sono analizzati in uno studio clinico che raccoglie i casi di tumore passati e quelli di nuova diagnosi di oltre 60.000 pazienti (0-19 anni). Ai genitori, e al paziente se l’età lo consente, viene chiesto di firmare un consenso informato in cui è precisato quali dati vengono raccolti e con quale finalità [15]. Il consenso/assenso dei genitori e del paziente sarà necessario in caso di partecipazione a qualsiasi studio clinico di ricerca, in base alle leggi nazionali [12].

Il farmacista è coinvolto direttamente nell’allestimento di farmaci per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da patologie neoplastiche. La galenica clinica rappresenta lo strumento per garantire la realizzazione di una terapia personalizzata e diventa fondamentale nel paziente pediatrico a causa della carenza in commercio di farmaci in formulazioni e dosaggi adatti, nonché per la mancata estensione delle indicazioni di numerose specialità medicinali alla popolazione pediatrica. La posologia e la via di somministrazione sono i due pilastri nella pianificazione della terapia del paziente pediatrico, che necessita di farmaci adatti alle sue caratteristiche fisiologiche, diverse rispetto all’adulto. L’allestimento estemporaneo non è privo di rischi ed è il farmacista a dover garantire la qualità del preparato [16]. La terapia farmacologica autorizzata per il trattamento del paziente pediatrico, proprio per le criticità connesse alla tipologia del soggetto trattato, richiede non soltanto la garanzia di appropriatezza, qualità e sicurezza, ma maggiore attenzione alla compliance del paziente. Quanto appena enunciato, sottolinea la necessità di effettuare ulteriori ricerche per formulare forme farmaceutiche e dosaggi più adeguati al trattamento della popolazione pediatrica. Nella gestione del paziente oncologico pediatrico è necessario soffermarsi anche sul trattamento del dolore persistente. Nei paesi sviluppati, il dolore da cancro nei bambini è spesso legato alle procedure diagnostico-terapeutiche e al trattamento. Il dolore correlato al tumore spesso compare alla diagnosi o può manifestarsi nel caso di resistenza al trattamento. La massa cancerogena può determinare dolore tramite distensione, compressione o infiltrazione dei tessuti. L’infiammazione dovuta ad infezione, necrosi o ostruzione può causare dolore. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha perciò previsto delle linee guida dedicate che evidenziano il ruolo centrale del farmacista SSN [17-18].

 

Bibliografia

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  4. Long-Term Follow-up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers [Internet]. 2018 October. [updated 2018 Oct 1; cited 2021 Jul 20]. Available from: http://www.survivorshipguidelines.org/pdf/2018/COG_LTFU_Guidelines_v5.pdf
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  10. I tumori in Italia – Rapporto 2008. Numero di tumori pediatrici attesi in Italia nel periodo dal 2001 al 2015 [Internet]. 2008 March-April. [updated 2008 Apr 1; cited 2021 Jul 20]. Available from: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIRTUM2008Infantili/E&P2S_094_art5.pdf
  11. I tumori in Italia – Rapporto 2012. I tumori dei bambini e degli adolescenti. 2012 Jen [updated 2012 Jen 1; cited 2021 Jul 20]. Available from: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIRTUM2012/EP37_1_s1_t001_024_AIRTUM.pdf
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  16. Standing JF, Tuleu C. Paediatric formulations-getting to the heart of the problem. Int J Pharm. 2005;300(1-2):56-66
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  18. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses. Important information for pharmacists [Internet]. 2014 Jen [updated 2014 Jen 1; cited 2021 Jul 20]. Available from: https://www.istitutotumori.mi.it/linee-guida-dell-oms-sul-trattamento-farmacologico-del-dolore-persistente-nei-bambini-con-patologie-croniche-gravi