Malattie rare: farmaci e percorsi di approvazione

A cura di: Melania Rivano1         

Con il contributo di: Angelo Palozzo2 e Alessia Salvador3

1 Ospedale Oncologico Armando Businco, Cagliari

2 Presidente SIFaCT

3 Ospedale Vittorio Veneto – ULSS 2 Marca Trevigiana, Vittorio Veneto

 

 

Abstract

I farmaci orfani sono medicinali sviluppati per la diagnosi, la prevenzione o la cura di malattie rare. Nel corso degli anni sono state definite dall’Unione Europea le norme per la designazione e per l’autorizzazione di questi prodotti. Recentemente gli enti regolatori hanno adottato delle procedure per favorire la disponibilità e garantire l’accesso al farmaco orfano in tempi più brevi. In Italia un paziente può accedere ad un farmaco orfano indicato per una malattia rara che non possiede l’autorizzazione per l’immissione in commercio, attraverso diversi strumenti legislativi previsti dalla Legge n. 648/1996,  il Fondo AIFA 5%, l’uso compassionevole e la Legge 94/98.

 

Last update: 28/04/2021

 

Una malattia si definisce rara quando la sua prevalenza, intesa come il numero di casi presenti in un dato momento in una data popolazione, non supera una determinata soglia. Nell’Unione Europea (UE) questa soglia è fissata allo 0,05% della popolazione, 5 casi su 10.000 persone [1]. Le malattie rare identificate nel mondo sono più di 6000 e si stima che oltre un milione di pazienti ne siano affetti in Italia. [2-3]

I farmaci orfani sono medicinali utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare [4].

Nel 1983 sono state introdotte negli Stati Uniti le prime norme relative a questi farmaci (Orphan Drug Act) [5]. L’UE ha adottato il Regolamento CE 141/2000 che stabilisce i criteri per la designazione dei medicinali orfani e prevede incentivi per l’attività di ricerca, sviluppo e commercializzazione degli stessi [1]. Successivamente, il Regolamento CE 726/2004 ha introdotto l’obbligatorietà della procedura centralizzata EMA (European Medicines Agency) per la registrazione dei medicinali orfani [6]. Il Comitato per i medicinali orfani (Committee for Orphan Medical Products, COMP), istituito all’interno dell’EMA, è incaricato di esaminarne le richieste di designazione; i farmaci che ottengono tale designazione vengono quindi inseriti nel Registro dei Farmaci Orfani.

In sintesi, per essere definiti tali, i farmaci orfani nell’UE devono essere indicati per una patologia che mette in pericolo la vita o debilitante cronica, per una condizione clinica rara, oppure non devono essere disponibili trattamenti validi o, nel caso in cui siano presenti, il nuovo farmaco deve rappresentare un beneficio clinico significativo [1].

Per la procedura di autorizzazione centralizzata di un farmaco, il dossier registrativo viene valutato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products o CHMP) di EMA normalmente in 210 giorni; in caso di parere positivo del CHMP, segue la decisione della Commissione Europea, vincolante per tutti gli Stati membri, emessa dopo circa 60 giorni con notifica all’azienda farmaceutica [7].

Ai medicinali designati come orfani può essere applicata l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, disciplinata dal Regolamento (CE) n. 507/ 2006, che consente la rapida approvazione di un farmaco sulla base di dati clinici meno completi rispetto a quelli generalmente richiesti [8]. Tale forma di autorizzazione, può anche essere richiesta per i medicinali designati come orfani  o destinati a un bisogno medico non soddisfatto, per una malattia gravemente invalidante o pericolosa per la vita,  o per l’uso in situazioni di emergenza in risposta a una minaccia per la salute pubblica.

L’autorizzazione condizionata può essere rilasciata quando il Comitato ritiene che, sebbene non siano forniti dati clinici completi in merito alla sicurezza e all’efficacia del medicinale, sia rispettato il rapporto rischio/beneficio del medicinale, quando il richiedente può fornire in seguito dati clinici completi, quando il medicinale è volto a rispondere ad esigenze mediche insoddisfatte e quando i benefici per la salute pubblica derivanti dalla disponibilità immediata sul mercato del medicinale in questione superano il rischio inerente al fatto che occorrano ancora dati supplementari. Tale autorizzazione ha durata pari ad un anno e può, successivamente, essere rinnovata. L’azienda che sviluppa il farmaco ha l’obbligo di condurre altri studi per fornire dati completi, in modo da convertirla in un’autorizzazione standard. Inoltre, per i medicinali in approvazione con l’autorizzazione condizionata, le aziende sono incoraggiate a considerare l’accelerated assessment, che riduce a 150 giorni i tempi di revisione del CHMP. 

Una volta approvata a livello europeo, AIFA recepisce con una determina e inserisce il farmaco nella sezione C-nn (fascia C, non negoziata, istituita dalla legge n. 189/2012), una classificazione riservata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità [9].

Per le malattie molto rare sono previste autorizzazioni all’immissione in commercio in circostanze eccezionali (approval under exceptional circumstances) che si differenziano dalle AIC condizionate.

Entrambe le procedure sono previste dall’articolo 14 del Regolamento (CE) n. 726/2004, rispettivamente ai commi 7 e 8. Tuttavia, mentre l’AIC condizionata è rilasciata prima che tutti i dati siano disponibili, e verrà successivamente integrata dai dati mancanti, per un’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali, non sarà mai possibile costituire un fascicolo completo [6].

La legge n. 189/2012 ha previsto, solo per i farmaci orfani o di eccezionale rilevanza terapeutica e sociale, la possibilità per l’azienda farmaceutica di presentare a AIFA la sua proposta di prezzo e rimborso subito dopo il parere favorevole del CHMP, prima che la Commissione Europea abbia rilasciato l’autorizzazione all’immissione del farmaco, in modo tale da gestire contemporaneamente le due procedure, autorizzativa e di contrattazione del prezzo. [9]

Con la Legge n. 98/2013, è stato attribuito ad AIFA il compito di valutare in via prioritaria i farmaci orfani e di eccezionale rilevanza terapeutica, disponendo di un procedimento negoziale accelerato indicato come “procedura 100 giorni” [10].

In Italia, un paziente affetto da malattia rara può avere accesso al farmaco orfano attraverso diversi strumenti legislativi. La procedura di autorizzazione centralizzata attraverso EMA, con modalità standard o condizionata, rappresenta la principale regola di accesso; in alternativa, in mancanza dell’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco orfano indicato per una malattia rara, un paziente può accedere al medicinale attraverso una delle seguenti procedure previste dalla:

  • Legge n. 648/1996 [11]
  • Legge n. 326/2003, 48 (Fondo AIFA 5%) [12]
  • DM 8 Maggio 2003 [13] (c.d Uso compassionevole) in seguito modificato con il DM 7 settembre2017 [14]
  • Legge 94 del 1998 (c.d Legge Di Bella) [15]

La legge n. 648/1996 consente l’erogazione di farmaci su base nazionale, a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per indicazioni non autorizzate [11].

La legge 326/2003 art. 48 istituisce il Fondo AIFA, alimentato dal 5% della spesa annuale sostenuta dalle aziende farmaceutiche per attività di promozione, dedicato per il 50% all’acquisto di farmaci orfani per malattie rare e farmaci non ancora autorizzati. Il restante 50% del fondo è destinato alla ricerca indipendente sui farmaci. La procedura di acquisto dei farmaci può essere richiesta dalle Regioni, dai Centri di riferimento che hanno in cura i malati o da strutture specialistiche individuate dalle Regioni, con la definizione della diagnosi e del piano terapeutico [12].

L’uso compassionevole, ai sensi dell’articolo 83, comma 2, del Regolamento CE n. 726/2004, è “la messa a disposizione, per motivi umanitari, di un medicinale ad un gruppo di pazienti affetti da una malattia cronica o gravemente invalidante o la cui malattia è considerata potenzialmente letale, e che non possono essere curati in modo soddisfacente con un medicinale autorizzato. Il medicinale in questione deve essere oggetto di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’art. 6 del Regolamento o essere sottoposto a sperimentazione”. L’accesso al medicinale sperimentale prevede l’autorizzazione all’uso da parte del Comitato Etico, stante la preventiva dichiarata disponibilità dell’Azienda farmaceutica produttrice alla fornitura gratuita del medicinale [15].

La Legge 94/98 art. 3, comma 2 (ex Legge Di Bella) [16] consente, in caso di impossibilità di disporre di una valida alternativa terapeutica, la prescrizione da parte di un medico, sotto la sua esclusiva e diretta responsabilità e dietro consenso informato del paziente, di medicinali regolarmente in commercio, per uso al di fuori delle indicazioni registrate. Alla base di tale prescrizione devono sussistere documentazioni conformi all’impiego del farmaco attraverso studi clinici positivamente conclusi, almeno di fase II.

La progressiva sensibilizzazione sul tema delle malattie rare si è tradotta in un’evoluzione normativa che ha consentito l’immissione in commercio dei farmaci orfani in tempi più brevi, grazie all’introduzione di vincoli alle tempistiche delle procedure amministrative. L’attuale normativa fornisce diverse opzioni mirate a garantire l’accesso al farmaco orfano, anche in presenza di limitati studi a supporto, tenendo conto della rarità e della gravità delle condizioni trattate.

Per il futuro è auspicabile che una maggiore sensibilizzazione riguardo alla tematica, unitamente ad una riflessione collettiva ed un dibattito sempre più ampio, consentano una diagnosi tempestiva, il trattamento precoce e, in sintesi, una migliore qualità di vita delle persone con malattia rara e dei loro familiari.

 

Bibliografia

  1. Regolamento (CE) N. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani
  2. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, Rodwell C, Gueydan C, Lanneau V, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database.Eur J Hum Genet 2020;28:165-73
  3. Ministero della Salute [Internet] 2020 Feb 20 [updated 2020 Feb 20; cited 2020 Jul 13]. Available from: http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=4078
  4. Farmaci Orfani [Internet] [cited 2020 Jul 13] Available from: https://www.aifa.gov.it/farmaci-orfani
  5. Orphan Drug Act. US Food and Drug Administration. 04 Jan 1983
  6. Regolamento (CE) N. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali
  7. From laboratory to patient: the journey of a medicine assessed by EMA [Internet] [updated 2019; cited 2020 Jul 13] Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/laboratory-patient-journey-centrally-authorised-medicine_en.pdf
  8. Regolamento (CE) N. 507/2006 della Commissione, del 29 marzo 2006, relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dei medicinali per uso umano che rientrano nel campo d’applicazione del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio
  9. Legge n. 189 dell’8 novembre 2012, Conversione in legge, con modificazioni, del decreto legge n. 158 del 13 settembre 2012, n° 158, recante disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello di tutela della salute
  10. Legge n. 98 del 9 agosto 2013, Conversione, con modificazioni, del decreto-legge n. 69 del 21 giugno 2013 Disposizioni urgenti per il rilancio dell’economia
  11. Legge n. 648 del 23 dicembre 1996, conversione in legge del decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996 recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996
  12. Legge n. 326 del 24 novembre 2003, Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge n. 269 del 30 settembre 2003 recante disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell’andamento dei conti pubblici
  13. Decreto del Ministero della Salute dell’8 maggio 2003. Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica
  14. Decreto del Ministero della Salute del 7 settembre 2017. Disciplina dell’uso terapeutico del medicinale sottoposto a sperimentazione clinica
  15. Articolo 83, comma 2, del Regolamento CE n. 726/2004
  16. Legge n. 94 dell’8 aprile 1998, Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge n. 23 del 17 febbraio 1998 recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria