UFA

Requisiti e standard per le unita’ di farmaci antiblastici

A cura di Silvia Michielan¹, Marianna Veraldi²

¹ Dipartimento Farmaceutico Interaziendale AUSL di Modena.

² Azienda Sanitaria Provinciale Crotone.

Abstract

Nel corso degli anni si sono sviluppate normative e linee guida per uniformare l’allestimento in Italia dei farmaci chemioterapici infusionali. Dapprima sono state istituite le Unità di Farmaci Antiblastici (UFA) come luoghi deputati a queste preparazioni grazie al Provvedimento n° 236 del 5 agosto 1999 e successivamente si sono definite sempre meglio le corrette modalità operative per la manipolazione dei farmaci antiblastici. La Raccomandazione Ministeriale n°14 e le raccomandazioni SIFO hanno descritto dettagliatamente l’utilizzo delle barriere primarie per proteggere l’operatore e i preparati (dispositivi medici e di protezione individuale, cabina di sicurezza biologica) e delle barriere secondarie per mantenere l’asepsi dell’aria e il contenimento di potenziali contaminanti (impiantistica e ambienti adeguati). Accanto a queste esistono dei pilastri normativi europei e internazionali riguardanti gli standard tecnici dei locali nei quali allestire questi preparati sterili, tra cui le Good Manifacturing Practice (GMP), le normative dell’International Organization for Standardization (ISO) e Linee Guida (Quapos) della European Society of Oncology Pharmacy (ESOP). Di seguito verranno descritte sinteticamente le caratteristiche dei locali per l’allestimento dei farmaci antiblastici indispensabili a garantire la sicurezza dell’operatore e del preparato.

Last Update: 15/03/2022

La preparazione di farmaci antiblastici è assimilata all’attività di preparazione di galenici magistrali [1,2]. La preparazione delle terapie oncologiche deve avvenire, secondo normativa, all’interno di ambienti specifici che hanno la funzione di ridurre sensibilmente il rischio di contaminazione chimica e biologica (UFA). Il farmacista è responsabile sia della qualità del preparato, garantendo il rispetto delle Norme di Buona Preparazione (NBP) e delle GMP (ove richiesto), sia della sicurezza dell’operatore, tramite l’adozione di procedure scritte. Queste ricomprendono le istruzioni operative, le dotazioni strumentali e strutturali, i dispositivi medici e di protezione individuale (DM-DPI) e i controlli di qualità eseguiti periodicamente.

La “Camera Bianca”

Il locale per la preparazione delle chemioterapie, definita “camera bianca” o “clean room”, è un’area di almeno 16 mq a contaminazione controllata provvista di pareti, soffitto e pavimento a superfici lisce, impermeabili, con angoli smussati e senza punti di discontinuità, facilmente lavabili e resistenti agli agenti chimici. I materiali che rispondono a queste caratteristiche solitamente sono: per il pavimento il polivinilcloruro (PVC) e per pareti e soffitti un laminato plastico ottenuto con resine ad alta pressione (HPL). I ricambi d’aria non dovrebbero essere inferiori ai 20 volumi d’aria/ora e la velocità d’aria immessa dall’impianto non dovrebbe superare i 0,15 m/sec. L’aria viene filtrata tramite filtri HEPA H14 per contenere il rischio della contaminazione chimico-biologica. Il locale deve essere controllato dal punto di vista della temperatura (20-25°C), dell’umidità (40-60%) e della pressione. È necessario che tra un locale e l’altro ci sia un differenziale di pressione di almeno 10 Pascal (Pa), con una depressione di almeno 10 Pa nella camera bianca, per contenere eventuali fuoriuscite di citotossici. Il differenziale di pressione viene garantito dalla presenza di manometri digitali o analogici [3,4,5,6]. Importante è che il controsoffitto sia a tenuta; su questo poggia sia l’illuminazione che l’impianto d’areazione dal quale dipendono i ricambi d’aria filtrata.

Le porte di accesso a ciascun locale devono essere a tenuta, di tipo battente, con apertura verso la zona più esterna, dotate di un sistema di blocco per evitare l’apertura simultanea di più porte di accesso, possibilmente con una segnalazione acustico-visiva di tipo semaforico. La comunicazione con i locali adiacenti può avvenire solamente attraverso citofoni o sistemi di trasmissione informatica di suono/immagini. L’accesso alla camera bianca deve prevedere il passaggio attraverso una zona filtro, compreso il locale che funge da spogliatoio, provvisto di armadietti ventilati. Il passaggio del materiale tra un locale all’altro deve avvenire attraverso appositi “box  passamateriali”, anch’essi dotati di filtri d’aria HEPA e pressione controllata e con sportelli interbloccati. I medicinali iniettabili devono essere preventivamente sconfezionati e i flaconcini decontaminati e disinfettati con soluzione alcolica al 70% in un’area isolata, anche non classificata, ma adiacente alla camera bianca [3,4,5]. Deve essere previsto un punto di decontaminazione costituito da un lavandino e lava-occhi, meglio se posti in un apposito box o servizio con accesso alla stanza. Nella stanza filtro devono essere conservati i mezzi di protezione individuale e di sicurezza da impiegare in caso di spandimenti. La soluzione ottimale è rappresentata da un labirinto obbligatorio di docce ed ambiente filtro ma può essere sufficiente la presenza di una doccia di emergenza [3].  

Classificazione locali

Le GMP annex I sono lo standard attualmente in uso per la produzione di medicinali sterili definendo il grado di pulizia degli ambienti e suddividendoli in quattro classi ambientali (A, B, C, D), che corrispondono ad altrettante classi ISO di controllo particellare.  Tali classi identificano il numero massimo di microparticelle ammesse per unità di volume (in m³), rilevate come dimensioni di 0.5µ e 5µ, e gli stati di occupazione della camera bianca al momento dell’esecuzione della misura differenziando tra:

• at rest: con le macchine in funzione ma senza personale;
• in operation: con macchine e personale presenti e normalmente attivi.

L’ambiente deve essere costruito rispettando e mantenendo sia la classificazione particellare, i cui limiti massimi consentiti a riposo o in presenza di personale sono definiti dall’Annex 1 EU_GMP, sia la classificazione microbiologica [7].

Per eseguire la classificazione dal punto di vista particellare le metodologie da utilizzare sono quelle previste dalla ISO 14644-1. La classificazione viene fatta per i due diametri di riferimento e, oltre ai due stati occupazionali previsti dalle GMP, introducono anche lo stato “as built”, ovvero quando le misure sono eseguite nell’impianto finito ma ancora senza macchinari e personale [8].

Seguendo la metodologia delle ISO, la classificazione ambientali GMP sono le seguenti:

• Classe A: Usata per operazioni ad alto rischio quali manipolazione di prodotti sterili. Per il controllo particellare il diametro per calcolare il volume di campionamento è il 5 micron la cui concentrazione massima è di 20 pt/m³. Il volume minimo di campionamento risulta quindi di 1000 litri per campione (1 m³) e il controllo deve essere protratto per l’intera durata delle operazioni critiche del processo. Il monitoraggio microbiologico deve essere eseguito anche durante le simulazioni di produzione e con frequenza e dimensione del volume di campionamento tale da segnalare ogni deterioramento del sistema.
• Classe B: Per le zone circostanti alla classe A dedicate a ripartizione e preparazioni asettiche. Per il controllo particellare i parametri, nelle condizioni di riposo, corrispondono a quelli della A, mentre negli altri casi viene usato il volume di 28,3 l.
• Classe C e D: aree pulite per lo svolgimento di fasi meno critiche. Il monitoraggio in condizioni operative deve essere definito in accordo con i principi di gestione del rischio, in base alla natura delle operazioni eseguite [7,8,9]. (Tabella 1)

Il sistema di monitoraggio della concentrazione delle particelle in aria può essere costituito da singoli sensori, contatori di particelle o più sonde ambientali connesse ad un singolo contatore. Il volume di campionamento, ai fini del monitoraggio, può essere più piccolo di quello utilizzato per la classificazione.

All’interno di un’UFA i locali sono posizionati con un ordine preciso, andando dalla classe con grado di pulizia più basso (D) a quello più alto (A). Gli ambienti variano a seconda dell’attività: fino a 180 preparazioni/giorno sono richieste almeno due cappe, quattro operatori ed un farmacista; per volumi maggiori è necessario più personale e cappe [5,6]. Un esempio di possibile disposizione di classi è rappresentato dalla Figura 1.

• 

Cappe

La preparazione dei chemioterapici deve avvenire mediante l’utilizzo di cappe di classe II con 70% di ricircolo nella cabina e 30% di espulsione all’esterno del locale, a flusso laminare verticale e dotate di filtri ad alta efficienza HEPA con relativo sistema di controllo dell’efficienza del sistema filtrante. Devono garantire una velocità di flusso di 0,45 m/sec e un grado A di controllo particellare dell’aria [7]. Il piano di lavoro deve avere un fronte di circa 120/180 cm, con un piano in acciaio inox (generalmente AISI 304-2R), con superfici facilmente decontaminabili ed accessibili, dotate di un vetro di chiusura e una lampada UV per favorire la sterilità ambientale e la degradazione di eventuali residui di chemioterapici. Le cappe devono essere posizionate all’interno della camera bianca in zone lontane da fonti di calore e flussi d’aria. Per garantire qualità, efficacia e sicurezza dei processi, devono essere presenti attive almeno 2 cappe nel caso vengano allestite più di 80 preparazioni/giorno [3,4,5,6]. La normativa per la corretta fabbricazione è Biohazard BS5726 & DIN 12980 & UNI EN 12469. Per la preparazione di citotossici sono da preferire le cappe di tipo B2 [6]. Le cappe biohazard con vetro chiuso e con accesso attraverso fori muniti di guanti (definiti isolatori o Restricted Access Barrier Systems – RABS), sono poco pratici per operare con molti preparati monouso, ma hanno il vantaggio di poter essere utilizzati in classi di rischio ambientale più basse. Gli isolatori sono un’alternativa alle cappe HEPA e, seppur complessi dal punto di vista della manutenzione, consentono la manipolazione di antiblastici in una camera a flusso laminare completamente isolata dall’esterno. Gli isolatori devono essere conformi al decreto legislativo 81/2008 e possono essere inseriti in ambienti di classe D. Il passaggio di materiale avviene attraverso una camera di interscambio che deve essere in acciaio inox ed a pressione negativa. Ci deve essere una regolazione automatica della velocità e del flusso dell’aria e una classificazione di entrambe le zone in classe A secondo GMP [4].  

La presenza umana nelle preparazioni personalizzate è imprescindibile, ma sono stati studiati numerosi sistemi per ridurre al minimo gli errori e l’intervento di un operatore, tra cui l’utilizzo di robot che possono eseguire quasi tutte le prescrizioni pronte all’uso richieste. Nei modelli più avanzati, dopo adeguata programmazione e con l’uso di database aggiornati, lo strumento procede autonomamente alla preparazione richiedendo il carico dei materiali solamente all’ingresso e rilasciando in fase di uscita il preparato pronto. Tanto più alta è la sofisticazione dello strumento tanto maggiore è il grado di manutenzione e aggiornamento richiesto. Alcuni robot hanno un peso elevato e vanno installati tenendo conto della portata del pavimento.

Bibliografia

1. Farmacopea Ufficiale edizione XII
2. Ministero della Sanità – raccomandazione n.14 ottobre 2012 – raccomandazione per la prevenzione degli errori in terapia con farmaci antineoplastici
3. Provvedimento 5 agosto 1999, n° 236
4. Società Italiana di Farmacia Ospedaliera. Standard tecnici di galenica oncologica. Milano: Editart, 2017 (https://www.sifoweb.it/images/pdf/pubblicazioni/altre-edizioni/Galenica_Oncologica/Standard_tecnici_di_Galenica_Oncologica.pdf)
5. Decreto Assessorale della Regione Sicilia n. 586 del 12/04/2018
6. Deliberazione della Giunta Regione Veneto n. 1335 del 28 luglio 2014.
7. Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products – EudraLex – Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines, 2009
8. UNI EN ISO 14644 – 1 – Camere bianche ed ambienti associati controllati
9. Sabbatini L. Il nuovo Annex 1 dell’EU GMP e la ISO 14644-1/2 Come si controlla, forse, il particolato aeroportato in una cleanroom farmaceutica. Ascca News. 2009
10. Videocall di approfondimento della rete oncologica: UFA- requisiti e standard per le UFA [internet]. [Cited 2022 Feb 05]. Available from https://oncofarma.it/wp-content/uploads/2022/01/Altobelli-13.12.22_3.pdf