Conduzione dei trial clinici: la scelta dello standard of care e l’eticità del placebo

A cura di Silvia Michielan1

1AUSL Modena

 

Abstract

Gli studi clinici controllati randomizzati (RCT) rappresentano una categoria di trial molto utilizzata per la valutazione dell’efficacia di un trattamento grazie alla robustezza del disegno del protocollo clinico. Gli RCT generano tuttavia una serie di quesiti sia etico-giuridici, sulla protezione dei pazienti arruolati, che metodologici, in particolare sulla scelta del braccio di controllo più adeguato. Numerosi dibattiti si sono sviluppati sulla possibilità di utilizzo del placebo rispetto allo standard terapeutico soprattutto nel caso di determinate categorie di pazienti tra cui gli oncologici. Partendo da un’analisi delle fasi II e III delle sperimentazioni cliniche, questo elaborato mira ad approfondire dal punto di vista giuridico, etico e metodologico in quali casistiche sia possibile l’utilizzo del placebo rispetto allo standard of care: in quali tipi di trial sia ritenuto vantaggioso o meno, le tipologie di studi controllati possibili e le raccomandazioni/linee guida da tenere in considerazione in fase di progettazione dello studio.

 

Last Update: 10/12/2021

 

Per sperimentazione clinica si intende “qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti di un nuovo farmaco o di un farmaco già esistente testato per nuove modalità di impiego terapeutico, con l’obiettivo di accertarne la sicurezza o l’efficacia” [1]. Un farmaco, prima di essere immesso in commercio, è sottoposto ad una serie di studi suddivisi in due fasi: fase preclinica e fase clinica.

La fase preclinica valuta le caratteristiche della molecola, farmacodinamica, farmacocinetica e tossicologica “in vitro” ed “in vivo” sugli animali. La fase clinica invece comprende lo studio del profilo terapeutico del principio attivo sull’uomo e si suddivide in quattro fasi che si differenziano per obiettivi, popolazione arruolata e durata. La fase I valuta la sicurezza e la tollerabilità su volontari sani o, per gravi patologie, direttamente su pazienti; la fase II indaga l’attività terapeutica e la posologia ottimale su pazienti affetti dalla patologia per cui il farmaco è pensato; la fase III valuta l’efficacia del farmaco e il rapporto rischio/beneficio attraverso studi controllati randomizzati; la fase IV comprende gli studi post-marketing con la valutazione della sicurezza nell’impiego nella pratica clinica.

Durante le fasi II e III di una sperimentazione, i pazienti arruolati possono essere divisi in più gruppi di confronto a cui vengono somministrati o il farmaco sperimentale o lo Standard of Care (SOC) o, quando eticamente possibile, un placebo, ovvero una sostanza priva di efficacia, determinando quello che viene definito uno studio controllato. La scelta della randomizzazione riduce al minimo i possibili bias che potrebbero influenzare la valutazione dei risultati.

Uno studio può essere condotto in tre modalità:

  • singolo cieco, in cui i pazienti non conoscono il trattamento assegnato;
  • doppio cieco, in cui sia i ricercatori che i pazienti non sanno chi assume il farmaco sperimentale;
  • triplo cieco, in cui nemmeno chi valuta i risultati sa chi ha assunto il farmaco sperimentale.

 

L’articolo 33 della dichiarazione di Helsinki stabilisce l’utilizzo del placebo solamente quando non disponibile un altro prodotto efficace o per ragioni metodologiche convincenti e scientificamente solide purché i pazienti non vengano esposti a rischi aggiuntivi o danni seri per non aver ricevuto il miglior trattamento disponibile [2].

I Randomised Clinical Trial (RCT) con placebo sono considerati il gold standard per la valutazione dell’efficacia di un trattamento ma pongono problemi etici per la protezione dei soggetti in sperimentazione [3].

Negli anni sono state sviluppate diverse linee guida (LG) relativamente all’utilizzo del placebo, e tra queste le LG del Office for Human Research Protections (OHRP) indicano che il placebo può essere impiegato solo se ciò è giustificato da un’analisi positiva del rischio-beneficio. Le medesime LG individuano le azioni che i ricercatori sono tenuti a intraprendere per minimizzare i rischi: effettuare revisioni periodiche dei dati raccolti, inserire un numero inferiore di pazienti nel  gruppo placebo, monitoraggio dei pazienti, possibilità di un confronto tra placebo e farmaco sperimentale come trattamento “aggiuntivo” al trattamento standard [4]. Nel 2016 il Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) in collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha redatto delle LG in cui si delinea quando l’uso del placebo è eticamente accettabile: l’uso del placebo è inaccettabile nel caso di patologie gravi quando esiste già in commercio un trattamento efficace noto. È invece definito accettabile:

  • per patologie per cui la cessazione del trattamento per un breve periodo, in pazienti con sintomi lievi, non comporti lo sviluppo di complicanze, anche se in commercio ci sono già degli standard di cura;
  • quando non è possibile distinguere l’efficacia o l’inefficacia di un intervento senza un placebo a causa per esempio di un’alta variabilità della risposta al trattamento o della remissione spontanea della patologia [5].

I ricercatori devono quindi fornire una valida giustificazione metodologica e delle prove che i rischi del mancato/ritardo della somministrazione del trattamento siano minimi e i danni improbabili [2].

Il placebo può essere impiegato in studi come segue:

  • Il gruppo di trattamento riceve il trattamento attivo mentre il gruppo di controllo riceve solo il placebo

Esempio: studio APOLLO, randomizzato in doppio cieco, a bracci paralleli in cui i pazienti assegnati al braccio I ricevono Olaparib ed i pazienti del braccio II ricevono placebo.

  • Il gruppo di trattamento riceve il trattamento sperimentale associato a un secondo trattamento attivo, che può essere il SOC, ed il il gruppo di controllo riceve il placebo associato ad un trattamento attivo

Esempio: lo studio KEYNOTE-866 ha confrontato l’uso di Pembrolizumab + Gemcitabina + Cisplatino+ intervento con Placebo + Gemcitabina + Cisplativo+ intervento.

Gli studi con placebo hanno il vantaggio di essere efficienti perché individuano gli effetti usando una bassa numerosità campionaria, permettendo così una rilevazione dell’effetto del farmaco sperimentale precoce rispetto ad un controllo attivo, soprattutto in caso di patologie a bassa prevalenza per i quali l’arruolamento è più difficoltoso [2]. L’impiego del placebo, inoltre, consente di identificare e distinguere gli eventi avversi causati dal farmaco sperimentale da quelli derivati dalla malattia di base [6].

In oncologia gli studi a braccio singolo sono poco utilizzati in quanto raramente consentono di trarre conclusioni sugli endpoints del tempo all’evento, come la sopravvivenza, il tempo alla progressione o la sopravvivenza libera da progressione (PFS). È preferibile quindi utilizzare un RCT con un braccio di controllo attivo o un placebo [7]. In oncologia i trial clinici con placebo si sono sviluppati soprattutto negli ultimi anni, grazie allo sviluppo della target therapy, per le quali il placebo si è rivelato particolarmente utile nella valutazione di outcome come la PFS minimizzando i bias oggettivi [8].

Secondo le linee guida della Food and Drug Administration (FDA) del 2019, gli studi con placebo devono essere preferiti nelle terapie di mantenimento, nei progetti di studi aggiuntivi, negli studi di terapie adiuvanti in setting nei quali lo standard di cura è la sorveglianza o nel caso non ci siano trattamenti disponibili. Il protocollo deve contenere un’analisi dettagliata sia sul piano statistico dello studio in cieco sia sugli effetti fisiologici e degli eventi avversi associati al farmaco sperimentale, oltre che a fornire un piano di apertura del cieco in caso di tossicità elevate [9].

In oncologia è legittimato l’utilizzo del placebo nel caso di inesistenza di uno standard terapeutico, nel caso di una patologia imprevedibile con remissioni spontanee e nel caso in cui il SOC abbia poca efficacia e sia eccessivamente tossico [7]. A volte è quindi eticamente preferibile offrire una terapia palliativa ottimale rispetto a trattamenti non testati in quanto possono prevenire eventuali tossicità [10]. I soggetti trattati con placebo devono essere costantemente monitorati e il periodo di somministrazione deve essere il più ridotto possibile. Per limitare le problematiche etiche in oncologia si tende a preferire delle varianti ai classici RCT quali i già citati studi aggiuntivi, studi cross-over e randomized discontinuation trial design [8].

Oltre agli studi con placebo, possono essere utilizzati studi con controllo attivo, in cui si confronta il farmaco sperimentale con lo standard terapeutico. A seconda dell’obiettivo dello studio si possono differenziare in studio di superiorità, di equivalenza o di non inferiorità del farmaco sperimentale rispetto al controllo. Gli studi con SOC pongono meno problemi etici e pratici perché tutti i soggetti ricevono un trattamento attivo, dando minori preoccupazioni ai pazienti, pur non avendo la certezza dell’effetto del farmaco sperimentale. Nel caso, inoltre, in cui venga dimostrata la superiorità rispetto a un trattamento attivo, i risultati sono prontamente interpretabili nella sua efficacia. [6] Nel caso di studi di equivalenza o di non inferiorità invece i risultati non sono così facilmente valutabili a causa della difficile dimostrabilità dell’assay sensitivity, che consiste nella capacità di uno studio di distinguere un trattamento efficace da un trattamento meno efficace o inefficace. [9] Per aumentare la robustezza dei disegni di non inferiorità è necessario confrontare i risultati dello studio con quelli di altri trial con disegno simile o in alternativa è possibile delineare uno studio a tre bracci che includa sia il trattamento standard che il placebo, permettendo di misurare l’effetto del nuovo farmaco e confrontare i due trattamenti attivi, migliorando la sensibilità dello studio [11].

In generale quindi in oncologia i controlli con placebo sono accettabili quando soddisfano sia i criteri metodologici che etici. A volte il confronto con placebo è necessario per fornire prove convincenti della sicurezza del farmaco e del beneficio clinico. È compito della comunità oncologica e del comitato etico che tali studi siano valutati e condotti in modo eticamente corretto per permettere l’appropriata informazione e protezione dei pazienti dall’esposizione a trattamenti pericolosi o inefficaci.

 

Bibliografia

  1. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). La sperimentazione clinica dei farmaci [internet]. [updated 2021 Aug 27; cited 2021 Aug 30] Available from: https://www.aifa.gov.it/sperimentazione-clinica-dei-farmaci
  2. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. 2013;310(20):2191–2194.
  3. MillumJ, Grady The ethics of placebo-controlled trials: methodological Justifications. Contemp Clin Trials. 2013; 36(2):510-4
  4. UCI Office of Research. Placebo-controlled studies [internet]. [cited 2021 Aug 30] Available from: https://www.research.uci.edu/compliance/human-research-protections/researchers/placebo.html
  5. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans. Geneve. 2016
  6. European Medicine Agency. ICH Topic E 10 Choice of Control Group in Clinical Trials. 2001
  7. Daugherty C K, Ratain M J, Emanuel E J, Farrell A T, Schilsky R L. Ethical, scientific, and regulatory perspectives regarding the use of placebos in cancer clinical trials. J Clinic Oncol. 2008; 26(8):1371-8
  8. Bonomelli S. L’uso del placebo nella sperimentazione clinica farmacologica: dibattito giuridico, scientifico e bioetico. BioLaw Journal. 2018; ISSN 2284-4503
  9. Food and Drug Administration. Placebos and blinding in randomized controlled cancer clinical trials for drug and biological products guidance for Industry. 2019
  10. Gainotti S, Galeotti F, Raschetti R, Petrini C. La sperimentazione clinica in oncologia. 1: aspetti di etica nella preparazione dei protocolli di ricerca. Rapporti ISTISAN. 2009; ISSN 1123-3117
  11. Temple R, Ellenberg S S. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: Ethical and Scientific Issues. Ann Intern Med. 2000; 133(6):455-63