Approccio multidisciplinare e collaborazione internazionale nella cura dei principali tumori pediatrici – parte seconda

A cura di Silvia Cadelano1, revisionato da Gisella A. Carrucciu2

1 Specializzanda in Farmacia Ospedaliera, Ospedale Oncologico A. Businco, ARNAS G. Brotzu, Cagliari

2 Dirigente Farmacista presso SSD Farmacia Clinica e Oncologica, Ospedale Oncologico A. Businco, ARNAS G. Brotzu, Cagliari

 

Abstract

Le neoplasie pediatriche devono essere trattate secondo specifici protocolli clinici, disponibili grazie alle collaborazioni internazionali tra gruppi di esperti. La multidisciplinarietà consente di tracciare un percorso di cura che, fin dalla diagnosi e stadiazione della malattia, si allinei al best standard attualmente disponibile. Il gruppo multidisciplinare responsabile di ogni decisione terapeutica comprende un pediatra oncologo, un radiologo, un chirurgo oncologo, un patologo, un radioterapista e uno psicologo. È fondamentale la collaborazione di tutto il personale sanitario, compreso il farmacista ospedaliero, che affianca l’oncologo nell’approccio terapeutico al piccolo paziente, soprattutto in relazione all’impiego di schemi polichemioterapici per prevenire la farmacoresistenza. Di seguito si descrive lo sviluppo di alcuni protocolli sperimentali per il trattamento dei principali tumori pediatrici promosso dall’ Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica.

 

Last update: 08/05/2022

Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA)

La storia della LLA è strettamente legata a quella dell’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) che nacque negli anni’60 per promuovere la collaborazione e coordinamento tra diversi centri dedicati alla diagnosi e cura della LLA a livello nazionale in modo da standardizzare i percorsi di cura dei pazienti con LLA e ridurre così la migrazione di numerose famiglie verso i centri di riferimento. Un risultato importante di questa rete è stato quello di sviluppare il programma AIEOP-LLA atto a definire dei protocolli condivisi di trattamento grazie anche alla collaborazione con centri di eccellenza internazionali e reti di altri paesi come quella tedesca BFM (Berlin-Frankfurt-Munster), che si occupava di LLA dal 1976. Dal 2009 è stato impostato un protocollo con cui, in Italia, l’OS (Overall Survival) ha raggiunto i 5 anni nell’88% dei casi. Attualmente sono in corso gli studi BFM ALL 2009, Interfant 06/2005, LLA REC 2003, AIEOP BFM-ALL 2017. [1,2] Quest’ultimo è uno studio clinico randomizzato di fase III che coinvolge 5000 pazienti; sta testando blinatumomab come alternativa a chemioterapici tossici in pazienti con B-LLA resistente a chemioterapia, ad alto rischio di recidiva e prevede un disegno fattoriale con assegnazione al braccio di trattamento in base al livello di rischio del paziente. 

Il trattamento si articola in 4 fasi:

  • induzione (prednisolone, vincristina, daunorubicina, pegaspargasi, metotrexato);
  • consolidamento, con schemi intensivi e/o ad alte dosi (ciclofosfamide, citarabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, desametasone, vincristina, pegaspargasi, tioguanina);
  • re-induzione, con farmaci della fase di induzione o similari;
  • mantenimento con terapia a bassa intensità, prolungato anche fino a 2 anni.

Crisantaspase viene somministrato in caso di allergia a pegaspargasi. [3] I pazienti con scarsa risposta al consolidamento intensificato ricevono doxorubicina, fludarabina, citarabina, metotrexato.

Nelle prime tre fasi e per alcuni durante il mantenimento, è prevista terapia intratecale per eradicare la malattia nel SNC (sistema nervoso centrale). In pazienti a rischio recidiva è utile la radioterapia craniale. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) viene riservato ai casi critici, circa il 5% nei protocolli AIEOP-BFM. [4,5]

 

Leucemia Mieloide Acuta (LAM)

La LAM rappresenta la seconda leucemia in termini di incidenza dopo la LLA e assieme costituiscono circa il 35% dei tumori pediatrici. Dal 1987 i Centri AIEOP hanno adottato cinque generazioni di protocolli per definire diagnosi e trattamento di LMA, raggiungendo risultanti importanti in termini di OS e EFS (sopravvivenza libera da recidiva). Con il protocollo AIEOP-LAM 2002/01, [6] la EFS a 5 anni ha superato il 50%. Il trattamento prevede schemi polichemioterapici articolati in due fasi. Nella prima, una terapia di induzione per ottenere la remissione completa; nella seconda, la terapia post-remissionale che comprende, in relazione al rischio di recidiva, anche la possibilità di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il 60-70% dei bambini è vivo a 5 anni dalla diagnosi. [7,8] Attualmente sono in corso i protocolli ICC APL Study 01 e LAM 2013. [9] Il primo è uno studio clinico non randomizzato per la leucemia promielocitica acuta in pazienti con anomalia genetica a carico del recettore dei retinoidi. Lo studio mira a limitare l’uso di antracicline,  stratificare la scelta del trattamento in base al rischio e verificare l’effetto dell’aggiunta di acido retinoico all-trans (ATRA) in tutte le fasi della terapia. [10] Il secondo studio prevede l’impiego di regimi polichemioterapici contenenti citarabina, etoposide, idarubicina, melfalan, mitoxantrone, amsacrina, fludarabina, doxorubucina, busulfan. Lo studio è rivolto a pazienti con LMA e si pone l’obiettivo di ottenere una sopravvivenza libera da malattia a 3 anni dalla diagnosi superiore del 5% rispetto a quella dello studio precedente. [11]

 

Linfoma di Hodgkin (LH)

Dal 1983 al 2016 ilgruppo di lavoro (GdL) che si occupa del Linfoma di Hodgkin (LH) di AIEOP ha sviluppato protocolli in cui alla riduzione del carico terapeutico si associa una sopravvivenza superiore al 90%. I protocolli prevedono un numero ridotto di cicli chemioterapici rispetto all’approccio standard e un ridotto uso di farmaci con tossicità a medio-lungo termine. Nei casi a basso rischio la radioterapia è stata eliminata o ridotta in dose e volumi di irradiazione. Dal 2015 il GdL fa parte della rete EuroNet LH Pediatrico. [12] Dal 2016 è in corso il trial clinico EuroNet-PHL-C2 per il trattamento di prima linea del LH in pazienti con 0-24 anni alla diagnosi, cui partecipano 35 centri AIEOP. È uno studio sperimentale internazionale, multicentrico, randomizzato, che coinvolge 2200 pazienti. Prevede un metodo valutativo (qPET) per differenziare pazienti con prognosi favorevole da quelli con prognosi peggiore in modo da ridurre l’utilizzo della radioterapia nei pazienti a minor rischio. Nei casi critici viene valutata una chemioterapia intensificata, compensando la riduzione della radioterapia. È previsto l’impiego di ciclofosfamide, vincristina, prednisone, dacarbazina ogni 28 giorni(COPDAC-28). I pazienti con stadi intermedio-avanzati saranno randomizzati, dopo terapia di induzione, per ricevere il consolidamento standard COPDAC-28 o il DECOPDAC-21 intensificato (aggiunta di etoposide e doxorubicina). [13,14] Nel complesso si ricorre a chirurgia, chemioterapia, radioterapia, trapianto in caso di recidiva o chemioresistenza, impiego di farmaci biologici. [15]

 

Neuroblastoma

È la neoplasia più frequente tra i bambini dopo i tumori cerebrali. [16] Il GdL del Neuroblastoma fa parte del network europeo SIOPEN (International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma) cui aderiscono 23 nazioni che condividono criteri diagnostici, di stadiazione e strategie terapeutiche. [11] Si ricorre a chirurgia, radio-chemioterapia, immunoterapia in funzione dello stadio della malattia all’esordio, dell’età e delle caratteristiche isto-biologiche del tumore. [17] Lo studio non randomizzato 1.8 sul neuroblastoma HR (alto rischio), in corso, coinvolge 3300 partecipanti. Il protocollo prevede chemioterapia di induzione rapida e dose intensiva (carboplatino, etoposide, cisplatino, ciclofosfamide, filgrastim), prelievo di cellule staminali da sangue periferico, resezione, terapia mieloablativa, radioterapia, immunoterapia (isotretinoina e dinutuximab-beta con o senza aldesleuchina). Il consolidamento viene fatto con busulan, melfalan e, in caso di mancata risposta, si procede con 2 cicli di TVD (topotecan, vincristina, doxorubicina). I pazienti di 12-18 mesi d’età alla diagnosi di neuroblastoma stadio IV senza amplificazione dell’oncogene MYCN e alterazioni cromosomiche segmentali, hanno buona prognosi e interrompono il trattamento dopo induzione e resezione. [18] Lo studio HR-NBL2 è multicentrico, internazionale, di fase 3 e include tre randomizzazioni sequenziali per valutare l’efficacia delle chemioterapie di induzione, consolidamento e della radioterapia nei casi ad alto rischio. [19]

 

Sarcoma di Edwing

Nei sarcomi ossei, la probabilità di guarigione ha raggiunto il 60-70% negli ultimi 20 anni, grazie all’approccio multidisciplinare nella scelta di migliori combinazioni di chemioterapia primaria e post-operatoria, nell’approccio chirurgico (per lo più conservativo) e nelle tecniche di radioterapia, con procedure informatizzate. Il sarcoma di Edwing è un tumore osseo maligno comune in infanzia e adolescenza. La terapia prevede un trattamento che associa radioterapia e/o chirurgia per il tumore primitivo, con polichemioterapia. L’ISG (Italian Sarcoma Group) sviluppa protocolli ISG/AIEOP per studi clinici cooperativi sul territorio nazionale. [20,21] Nello studio ISG/AIEOP EW-2 (124 partecipanti, fase 2), l’induzione prevede l’impiego di vincristina, adriamicina, ciclofosfamide, ifosfamide, etoposide e radioterapia seguita dal consolidamento con busulfan, melfalan e trapianto di cellule staminali ematopoietiche da sangue periferico. Gli aspetti innovativi dello studio consistono nell’utilizzo di una terapia di mantenimento metronomica con con ciclofosfamide e celecoxib e nell’introduzione di due cicli di temozolomide e irinotecan, prima della fase di induzione, nei pazienti con malattia disseminata all’esordio.. Pazienti con metastasi polmonari saranno sottoposti solo a irradiazione polmonare post-trapianto. [22,23]

 

Tumore di Wilms

Il TW è una neoplasia a carico del rene che compare generalmente prima dei 5 anni d’età. [24] In questo contesto, sono stati completati due studi cooperativi, CNR-80 e AIEOP-CNR-92, che hanno fornito le basi per il protocollo AIEOP-TW-2003, in corso, definito miglior standard terapeutico disponibile. La probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni supera il 90%. [24,25] In adiuvante, gli studi multicentrici prevedono che allo stadio I o II ad istologia favorevole, si impieghino vincristina e actinomicina D per 2-6 mesi. In stadio III si può associare radioterapia addominale e adriamicina. [23,25] In stadio IV o V ad istologia sfavorevole sono necessari trattamenti personalizzati. [26] Il protocollo AIEOP-TW-2003 prevede la riduzione di durata e intensità della terapia nei pazienti a “rischio standard” (TW senza anaplasia), rivisitando dosi e indicazione di radioterapia e adriamicina, con impiego di due soli farmaci in due terzi dei pazienti trattati. Per TW anaplastico è previsto un trattamento intensivo con aggiunta di etoposide, carboplatino e ifosfamide, con dose-density implementata rispetto al precedente protocollo. [27,28]

 

Medulloblastoma

È la neoplasia cerebrale del bambino in cui sono stati raggiunti i migliori risultati con l’approccio multidisciplinare. Sono in atto protocolli in cui la chemioterapia precede la radioterapia postoperatoria per ridurre le recidive. [29] Dal 2014 è in corso lo studio internazionale, randomizzato SIOP PNET 5 con 360 partecipanti. Si stratificano i pazienti in base a parametri clinico-patologici e fattori biologici identificati mediante analisi del tessuto tumorale. Per i pazienti con prognosi favorevole è prevista una riduzione di dose e cicli di radioterapia craniospinale. I pazienti a rischio standard sono randomizzati per ricevere o meno carboplatino oltre alla radioterapia, mentre la poli-chemioterapia post-radioterapia è la medesima per i due bracci a confronto (cisplatino, lomustina, vincristina). [30,31] Quando possibile, è prevista la chirurgia primaria seguita da un trattamento chemioterapico e/o radioterapia. I farmaci più usati sono nitrosouree, vincristina, procarbazina, derivati del platino, epipodofillotossine, methotrexate ad alte dosi. Temozolomide ha buona biodisponibilità se assunta per via orale, ma determina mielosoppressione. La chemioterapia intratecale e intraventricolare utilizza metotrexato, citarabina; etoposide e tiotepa sono somministrabili endorachide. Per mancata risposta alle terapie tradizionali, è previsto l’uso di farmaci biologici in monoterapia o in combinazione. [32]

Quanto descritto rappresenta alcuni esempi di come vengano sviluppati  i protocolli di terapia secondo un approccio internazionale e multidisciplinare che coinvolge anche il farmacista clinico. Quest’ultimo riveste un ruolo di rilievo, poiché esperto del farmaco, delle interazioni farmacologiche (che possono emergere nel corso di trials clinici per lo sviluppo dei trattamenti oncologici pediatrici) e delle problematiche ad esse correlate. In questo contesto, il farmacista di reparto è di fondamentale importanza come garante di un’appropriata farmaco-utilizzazione e dovrebbe operare in collaborazione con il medico nel percorso di cura, in un’ottica di presa in carico del paziente.

 

Bibliografia

 

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  8. Guida tumori pediatrici: Leucemia mieloide acuta del bambino [Internet]. [updated 2019 Feb 13] Available from: https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori-pediatrici/leucemia-mieloide-acuta-bambino
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  23. Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P. Medicina Oncologica. Milano, Italia: Masson S.p.A – Milano; 2003:1217-1226
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