Farmaci biologici e biosimilari. Il processo di sviluppo

A cura di Andrea Ossato1, Silvia Michielan2, Melania Rivano3

1 Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padova, Italy.

2 Pharmaceutical Department, Azienda AUSL of Modena

3 Pharmaceutical Department, Ospedale Binaghi

Abstract

Il medicinale biologico, secondo definizione da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), è “un medicinale che contiene una o più sostanze attive derivate da una fonte biologica o ottenuti attraverso un processo biologico, e che necessita di una rigorosa standardizzazione delle fasi di produzione e di controlli chimico-fisici e biologici integrati”. L’uso dei medicinali biologici è molto diffuso nella pratica clinica, in particolare sono diventati fondamentali per il trattamento di patologie croniche come diabete, malattie autoimmuni e tumori. Sono prodotti tramite processi biotecnologici complessi che possono determinare delle differenze, seppur minime, anche tra lotto a lotto. I medicinali biosimilari sono farmaci simili al prodotto biologico di riferimento per la quale è scaduta la copertura brevettuale, che presentano differenze minori dovute alla natura biologica ed al processo produttivo, ma che mantengono le stesse caratteristiche di sicurezza, qualità ed efficacia. L’approvazione dei farmaci biosimilari da parte di EMA avviene attraverso gli studi di comparabilità che mirano ad evidenziare qualsiasi differenza rispetto al prodotto originator. Sono una risorsa importante per il sistema sanitario in quanto la loro commercializzazione innesca meccanismi di competitività tra mercati e favorisce la riduzione dei prezzi. In Italia è previsto che i biosimilari abbiano un prezzo inferiore al 20% rispetto al farmaco originator. In Italia però non è possibile una sostituibilità automatica da parte del farmacista tra originator e biosimilare, ma deve essere una decisione clinica affidata al medico prescrittore.

Last update: 03/12/2023

Introduzione

I farmaci biologici sono molecole complesse e di grandi dimensioni ricavati da una fonte biologica, come cellule o organismi viventi. La maggior parte dei medicinali biologici attualmente impiegati nella pratica clinica contengono sostanze attive costituite da proteine. Queste ultime possono variare per dimensioni e complessità strutturale, dalle proteine semplici come l’insulina o l’ormone della crescita a quelle più complesse come i fattori di coagulazione o gli anticorpi monoclonali.

Proprio per questi motivi, questi farmaci sono difficili da caratterizzare, soprattutto se confrontati con le classiche molecole di sintesi. Essendo infatti prodotti da organismi viventi si contraddistinguono per una naturale variabilità, “microeterogeneità”, ossia sono caratterizzati da micro-differenze che non hanno impatto significativo su sicurezza e proprietà biologica e che devono rientrare in un intervallo accettabile, presente all’interno di un lotto o tra lotti dello stesso medicinale biologico. Inoltre, sono molecole instabili e che possono provocare immunogenicità. Il sistema immunitario ha la capacità di riconoscere le proteine estranee e di reagire contro di esse attraverso gli anticorpi cosiddetti “anti-farmaco” (anti-drug antibody, ADA), ossia diretti contro il medicinale biologico e capaci di neutralizzarne l’attività riducendone l’efficacia. Perciò è sempre necessario determinare la potenziale immunogenicità di tutti i medicinali biologici [1,2].

Il medicinale biosimilare

Ad oggi, un numero crescente di medicinali biologici è costituito da medicinali “biosimilari”, medicinali altamente simili in tutti gli aspetti essenziali (chimico-fisici e biologici) ad un altro medicinale biologico già commercializzato, il cosiddetto “medicinale di riferimento”. Secondo EMA (l’agenzia europea per i medicinali), il biosimilare può contenere differenze minime rispetto al medicinale di riferimento, che sono tuttavia prive di significato clinico in termini di sicurezza o efficacia, dimostrate tramite studi clinici e controlli rigorosi durante la produzione [1,2]. Anche l’agenzia USA per i medicinali (FDA) specifica che sono accettabili piccole differenze in componenti inattivi, a patto che queste non causino alcuna differenza statisticamente significativa in termini di efficacia clinica, sicurezza e qualità del preparato [3].

Le aziende farmaceutiche sono autorizzate a commercializzare medicinali biosimilari, una volta concluso il periodo di dieci anni o più di protezione commerciale del medicinale di riferimento. [4]

Quando il principio attivo è una proteina, sia il medicinale biosimilare che il medicinale di riferimento devono contenere la stessa sequenza di amminoacidi e la medesima struttura “tridimensionale”, che sono alla base dell’attività biologica. Sia il medicinale biosimilare che quello di riferimento devono avere la stessa posologia e via di somministrazione. Alcune differenze possono essere consentite se non producono effetti sulla sicurezza e sull’efficacia, per esempio nella formulazione del medicinale (es. eccipienti), presentazione della forma farmaceutica (es. polvere da ricostituire rispetto a soluzione iniettabile pronta per l’uso) e dispositivo di somministrazione (es. tipo di penna pre-riempita).

I “medicinali biosimilari” non possono essere considerati “medicinali generici” a causa della variabilità naturale e del complesso processo di produzione. Di conseguenza, per la loro approvazione regolatoria è necessario dimostrare non solo un’analoga cinetica ma anche eseguire studi clinici, al fine di garantire che le differenze minime citate non compromettano la sicurezza o l’efficacia.

Il processo di sviluppo

Il processo di produzione di un farmaco biologico/biosimilare è lungo e complesso. Il punto di partenza della produzione è costituito da una linea cellulare che esprime la proteina di interesse. Dalla fiala di partenza si incrementa il terreno di coltura e il numero di cellule fino ad ottenere il cosiddetto “volume di coltura”, nel quale tutte le variabili di processo devono corrispondere a quanto previsto (pH, temperatura, terreno di coltura con specifici nutrienti…) per ottenere la proteina desiderata nella sua forma bioattiva e con il più basso grado di impurità. Variazioni di pH e temperatura, in corso di produzione, possono comportare una conformazione alterata della proteina; anche piccole variazioni nella concentrazione degli zuccheri nel terreno di coltura possono alterare il processo di glicosilazione portando ad un anticorpo non funzionante o ad un’impurità non consentita dalla normativa di riferimento. Proprio per questi motivi, tutto il processo produttivo è soggetto a ferrei controlli in itinere.

La coltura viene purificata attraverso processi di filtrazione, centrifugazione e cromatografia al fine di isolare e concentrare la proteina desiderata, eliminando qualsiasi impurezza (compresi virus e altri contaminanti chimici e biologici). La proteina isolata viene infine risospesa in un tampone che garantisce stabilità al farmaco per il periodo di shelf-life, oltre ad evitare alterazioni che possono produrre immunogenicità nel tempo.[5]

Qualsiasi variazione del processo di produzione, per introduzione di nuove tecnologie migliorative o per cambio di azienda che produce dispositivi impiegati nel processo di purificazione (ad es. filtri), può comportare delle modificazioni delle caratteristiche biologiche del prodotto. A seconda della tipologia di modifica e del livello di rischio che queste possono comportare (basso, medio, elevato), deve essere comunque garantita, attraverso rigidi controlli, sia la conformità alle norme di buona fabbricazione (NBF o GMP) sia con studi di comparabilità adeguati, il mantenimento dell’identità, della purezza, della potenza, della qualità e della sicurezza del prodotto finale, riducendo al minimo ogni possibile differenza. Molto spesso sono sufficienti dati analitici e funzionali e non è necessario effettuare studi clinici per dimostrare la sicurezza e l’efficacia. Studi clinici sono richiesti soltanto se si prevede un impatto sulla sicurezza e sull’efficacia. Ogni modifica al processo di produzione deve sempre essere approvata dalle autorità regolatorie. Proprio per questi motivi, ogni sito produttivo del medesimo farmaco deve avere le stesse condizioni di produzione per poter garantire l’efficacia, la tollerabilità e l’immunogenicità del medicinale finale. Risulta quindi facile comprendere come “l’originator” sia per definizione un biosimilare di sé stesso, così come per altri “biosimilari”, in quanto da lotto a lotto ci sono inevitabilmente delle piccole differenze che tuttavia non incidono sulla qualità, l’efficacia e l’immunogenicità. Una volta dimostrata la similarità con il medicinale di riferimento anche solo per alcune indicazioni primarie, l’utilizzo clinico del medicinale biosimilare può essere allargato ad altre indicazioni, anche in assenza di prove comparative dirette.[6]

L’approvazione dei medicinali nell’UE si fonda su una solida base giuridica, che nel 2004 ha introdotto un iter dedicato per l’autorizzazione dei medicinali biosimilari, che, come tutti i medicinali biotecnologici (eccezion fatta per alcune eparine a basso peso molecolare derivate dalla mucosa intestinale dei suini), devono essere autorizzati mediante “procedure centralizzata” EMA [1,2].

Vantaggi e peculiarità dei farmaci biologici/biosimilari

L’avvento dei biosimilari è una garanzia per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale, ma anche della ricerca che sta alla base del processo produttivo.

Lo sviluppo del farmaco deve passare attraverso uno studio comparativo. La comparabilità è concepita come un processo graduale definito in modo specifico per ciascun prodotto; le conoscenze partono dagli studi iniziali di comparabilità della qualità (stadio 1) tramite uno studio comparativo sugli aspetti fisico-chimici e funzionali; se questo primo passaggio viene superato, si può passare al confronto sugli aspetti farmacodinamici e tossicologici (studi non clinici comparativi) – (stadio 2). Infine, si arriva al terzo step (stadio 3) rappresentato da studi clinici di fase I (di farmacocinetica e farmacodinamica) seguiti da studi di fase III (di efficacia, sicurezza e immunogenicità) che hanno lo scopo di escludere differenze a livello di effetti clinici e di sicurezza tra il medicinale biosimilare e il medicinale di riferimento. Per arrivare a tale obiettivo è fondamentale selezionare la popolazione maggiormente sensibile ad evidenziare qualsiasi differenza ed un endpoint adeguato.[7]

I biosimilari, infatti, non sono soggetti a studi di fase II in quanto sia il dosaggio che la posologia è già identificata dagli studi autorizzativi del farmaco originator.

Con i farmaci biosimilari si introduce infatti il termine “totalità delle evidenze” proprio perché tutti gli studi preclinici e analitici devono evidenziare la similarità rispetto all’originator rendendo non necessari altri studi di fase III.

L’immunogenicità non rappresenta, di per sé, un aspetto critico dal punto di vista della sicurezza. Reazioni gravi dovute a un’aumentata risposta immunitaria sono estremamente rare e molto spesso una risposta immunitaria contro un medicinale biologico non ha conseguenze cliniche (per esempio, la formazione di anticorpi antifarmaco potrebbe essere un fenomeno transitorio). Inoltre, la natura delle reazioni immunitarie dipende da molti fattori e potrebbe essere influenzata da caratteristiche del medicinale, dalla tipologia di trattamento, dalla via di somministrazione, dalla malattia stessa e dalle caratteristiche intrinseche del paziente.

Un altro importante principio applicato per i medicinali biosimilari è “l’estrapolazione”, un principio scientifico consolidato utilizzato da molti anni attraverso il quale, i dati di sicurezza ed efficacia possono essere estrapolati e estesi ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento. Ciò significa che, per certe indicazioni, è sufficiente effettuare un numero più limitato di studi clinici, o non è necessario alcuno studio clinico con il medicinale biosimilare. L’estrapolazione dei dati ad altre indicazioni è sempre supportata da evidenza scientifica generata nell’ambito di robusti studi di comparabilità (di qualità, non clinici e clinici).

Nell’UE il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di un medicinale biosimilare è conforme all’RCP del medicinale di riferimento. L’RCP del medicinale biosimilare riporta la denominazione del principio attivo (la DCI) e non la denominazione commerciale del medicinale di riferimento. Un medicinale biosimilare può essere approvato per alcune o per tutte le indicazioni autorizzate del medicinale di riferimento. Una ditta può decidere di non richiedere l’autorizzazione per tutte le indicazioni del medicinale di riferimento. Spetta agli operatori sanitari verificare che il medicinale biosimilare sia autorizzato per l’indicazione desiderata [1,2].

Conclusioni

I medicinali biologici, spesso ottenuti tramite biotecnologie innovative, hanno trasformato le prospettive dei pazienti affetti da numerose condizioni croniche e spesso disabilitanti. L’UE ha introdotto per prima una regolamentazione dei medicinali biosimilari, stabilendo un solido quadro che ne disciplina l’autorizzazione e ne influenza lo sviluppo a livello globale. Oggi i medicinali biosimilari sono parte integrante delle terapie biologiche efficaci disponibili nell’UE, supportati da idonee garanzie a tutela della sicurezza dei pazienti.

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Bibliografia

[1] Agenzia europea per i medicinali. Similar biological medicinal products (overarching guideline) CHMP/437/04 Rev. 1. [internet]. 2015 Nov 30 [cited 03 Dec 2023]. Available from:  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2014/10/WC500176768.pdf

[2] Agenzia europea per i medicinali. Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process non-clinical and clinical issues. EMEA/ CHMP/ BMWP/101695/2006. [internet]. 2006 19 Jul [cited 03 Dec 2023]. Available from:  www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-comparability-biotechnology-derived-medicinal-products-after-change-manufacturing-process_en.pdf

[3] Food and Drug Administration. Definition of the Term ‘‘Biological Product’’. Docket No. FDA–2018–N–2732. [internet]. 2020 Feb 21 [cited 03 Dec 2023]. Available from:  www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2020-02-21/pdf/2020-03505.pdf

[4] Agenzia europea per i medicinali. Data exclusivity, market protection, orphan and paediatric rewards. [internet]. 2018 Oct 26 [cited 03 Dec 2023]. Available from:  https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-data-exclusivity-market-protection-orphan-paediatric-rewards-s-ribeiro_en.pdf

[5] Vulto AG,  Jaquez OA. The process defines the product: what really matters in biosimilar design and production? Rheumatology. 2017;56:iv14iv29

[6] Agenzia europea per i medicinali. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. [internet]. 2015 Jul 15 [cited 03 Dec 2023]. Available from:   https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf.

[7] Agenzia europea per i medicinali. Biosimilars in the EU: Information guide for healthcare professionals. [internet]. 2019 Oct 02 [cited 03 Dec 2023]. Available from:   https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_en.pdf